Исследование показало, что каннабидиол (КБД) уменьшает судороги при многих резистентных к лечению формах детской эпилепсии.
Новое исследование, проведенное исследователями из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете, показало, что CBD блокирует сигналы, переносимые молекулой под названием лизофосфатидилинозитол (LPI). Считается, что LPI, обнаруженный в клетках мозга, называемых нейронами, усиливает нервные сигналы как часть нормальной функции, но может быть захвачен болезнью, вызывая судороги.
Опубликовано онлайн 13 февраля в журнале Нейрон, эта работа подтверждает более раннее открытие о том, что CBD блокирует способность LPI усиливать нервные сигналы в области мозга, называемой гиппокампом. Текущие результаты впервые подтверждают, что LPI также ослабляет сигналы, противодействующие судорогам, что еще больше объясняет ценность лечения CBD.
Наши результаты углубляют понимание центрального механизма индукции приступов, что имеет большое значение для поиска новых терапевтических подходов. Ричард В. Циен, доктор философии, автор-корреспондент, заведующий кафедрой физиологии и неврологии в NYU Langone Health.
«Исследование также прояснило не только то, как КБР противодействует эпилептические припадки, но в более широком смысле — как уравновешиваются цепи в мозге», — добавляет доктор Цзянь, также директор Института неврологии Лангоне при Нью-Йоркском университете. «Связанные дисбалансы присутствуют при аутизме и шизофрении, поэтому статья может иметь более широкое влияние».
Патогенная петля
Выводы исследования основаны на том, как каждый нейрон «тянет», чтобы послать электрический импульс вдоль самого себя, пока он не достигнет синапса, пространства, которое соединяет его со следующей клеткой в нервном пути. Когда он достигает конца клетки перед синапсом, импульс вызывает высвобождение соединений, называемых нейротрансмиттерами, которые пересекают промежуток и воздействуют на следующую клетку. После пересечения эти сигналы побуждают клетку к активации (возбуждение) или замедляют ее (торможение). Баланс между ними важен для работы мозга; слишком сильное возбуждение способствует судорогам.
В новом исследовании было рассмотрено несколько моделей грызунов, чтобы изучить механизмы, лежащие в основе припадков, часто путем измерения потоков электрического тока, несущих информацию, с помощью электродов с тонкими наконечниками. В других экспериментах изучалось влияние LPI путем генетического подавления его основного сигнального партнера или путем измерения высвобождения LPI после припадков.
Тесты подтвердили предыдущие выводы о том, что LPI влияет на нервные сигналы, связываясь с белком, называемым G-связанным рецептором 55 (GPR55), на клеточной поверхности нейронов. Было обнаружено, что это пресинаптическое взаимодействие LPI-GPR55 вызывает высвобождение ионов кальция в клетку, что побуждает клетки высвобождать глутамат, основной возбуждающий нейротрансмиттер.
Кроме того, когда LPI активировал GPR55 на другой стороне синапса, это ослабляло торможение, уменьшая поступление и правильное расположение белков, необходимых для торможения. В совокупности это создает «опасный» двойной механизм повышения возбудимости, объясняют авторы.
Исследовательская группа обнаружила, что генно-инженерные мыши, лишенные GPR55, или лечение мышей КБД растительного происхождения перед стимулами, вызывающими судороги, блокировали LPI-опосредованные эффекты на возбуждающую синаптическую передачу и ингибирование. В то время как предыдущие исследования предполагали, что GPR55 является мишенью КБД для уменьшения припадков, в текущей работе предложен более подробный механизм действия.
Авторы предполагают, что CBD блокирует «петлю положительной обратной связи», в которой судороги увеличивают передачу сигналов LPI-GPR55, что, вероятно, способствует дальнейшим судорогам, которые, в свою очередь, повышают уровни LPI и GPR55. Предлагаемый порочный круг представляет собой процесс, который может объяснить повторяющиеся эпилептические припадки, хотя для подтверждения этого необходимы будущие исследования.
Кроме того, текущее исследование сосредоточено на каннабиноиде CBD растительного происхождения, но авторы отмечают, что LPI является частью сигнальной сети, которая включает «эндоканнабиноиды», такие как 2-арахидоноилглицерин (2-AG), которые естественным образом присутствуют в тканях человека. LPI и 2-AG нацелены на рецепторы, которые также регулируются CBD, но имеют разные действия в синапсе. В то время как LPI усиливает входящие электрические сигналы, эндоканнабиноиды, такие как 2-AG, реагируют на повышение активности мозга, уменьшая высвобождение нейротрансмиттеров из нервных клеток. Интересно, что LPI и 2-AG могут превращаться друг в друга под действием ферментов.
«Теоретически мозг мог бы контролировать активность, переключаясь между провозбуждающими LPI и восстановительными действиями 2-AG», — говорит первый автор исследования Эван Розенберг, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Циена. «Разработчики лекарств могли бы ингибировать ферменты, лежащие в основе производства LPI, или способствовать его превращению в 2-AG в качестве дополнительного подхода к контролю судорог. IPL также может служить биомаркером судорог или предиктором клинического ответа на CBD, что является областью будущих исследований. »
Помимо доктора Циена и доктора Розенберга, авторами исследования из Отделения неврологии и физиологии и Института неврологии Нью-Йоркского университета в Лангоне были Саймон Чемберленд, Эрика Небет, Сяохан Ван, Сэм Маккензи, Алехандро Салах, Николя Шенуар, Саймон Сан и Дьёрдь Бужаки, доктор медицинских наук. , Кандидат наук. Также соавторами из NYU Langone были Оррин Девински, доктор медицинских наук, из отделения неврологии, Ребекка Роуз из отдела передовых исследовательских технологий и Дрю Р. Джонс, доктор философии, из отделения биохимии и молекулярной фармакологии.
