close
Медицина

Как каннабиноиды снимают боль и останавливают воспаление

Блог-Cannabis

Медицинские каннабиноиды при хронической боли: фармакологические аспекты

Каннабиноиды взаимодействуют с различными каннабиноидными рецепторами в организме, иногда в тандеме, иногда в соревновании. Каждая активация дает ответ на гашение болевых раздражителей и уменьшает воспаление. Эта статья посвящена специалистам здравоохранения.

Воспалительный процесс представляет собой физиологический ответ на очень большое количество вредных раздражителей, предназначенных для восстановления гомеостаза. Многие лекарства, используемые в фармакотерапии, эффективны при контроле воспалительных реакций. Тем не менее, существует ряд побочных эффектов, приписываемых стероидным и нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). В этом смысле растительные лекарственные средства и их производные приобретают все большую популярность благодаря их эффективности и безопасности, что свидетельствует о важности лекарственных растений, особенно рода каннабиса и производных каннабиноидов.

В годы 1940 химия на основе соединений, выделенных из растения (Wollner 1942), вырабатывала новые биологически активные молекулы (Adams 1948, Ghosh 1940); однако только в годы 1960 была выделена и охарактеризована активная составляющая марихуаны Δ-тетрагидроканнабинол (THC), молекула терепеноида (Gaoni and Mechoulam, 1964)

Каннабис используется на протяжении веков во многих культурах для лечения широкого спектра заболеваний. Совсем недавно терапевтические соображения вышли за рамки растительного экстракта, чтобы исследовать и производить больше фармакологически очищенных соединений. Оказалось, что низкомолекулярные агонисты CB1 являются терапевтически перспективными при широком спектре расстройств, включая боль и воспаление (Краватт и Лихтман, 2004)рассеянный склероз (Pertwee, 2002, Прайс и Бейкер, 2015) и нейродегенеративные расстройства (Фернандес-Руис 2015).

Первый CB1 / селективный антагонист обратного агониста, римонабант (SR141716, Acomplia [Sanofi-Aventis]) (Rinaldi-Carmona et al., 1994), был одобрен Европейским медицинским агентством в качестве дополнения к диете и упражнениям для лечения ожирения (Джанеро и Макрияннис, 2009), Антагонисты CB1 были исследованы как потенциальные способы лечения метаболических нарушений, связанных с ожирением (Мазье и др., 2015), психические заболевания (Блэк и др., 2011, Рубино и др., 2015)фиброз печени (Маллат и др., 2013) и никотиномания (Шиндлер и др., 2016), Тем не менее, римонабант и другие лиганды в своем классе не были одобрены в Соединенных Штатах из-за опасений по поводу побочных эффектов, таких как повышенная тревожность, депрессия и суицидальные мысли.

Обучение Студенты-фармакологи должны приобрести широкий спектр знаний, включая физиологию, биохимию, химию, генетику, а также молекулярную и клиническую фармакологию.

Кристаллическая структура рецепторов каннабиноидов человека CB1 и CB2

Наиболее известные каннабиноидные рецепторы, CB1 и CB2, белки, которые включены в клеточную мембрану. Эти поверхностные белки затем присоединяются к другому белку, который определяет направление передачи сигнала: активация или ингибирование. Сигнал выключения зависит от молекулы (например, THC, которая активируется), которая связывается с рецептором. Однако в организме человека есть много других рецепторов, которые активируются каннабиноидами.

Основное различие между ними заключается в их распределении по всему телу: CB1 высоко экспрессируется в нейронах головного мозга (за исключением дыхательного центра, где он практически отсутствует), а CB2 присутствует в 100 раз меньше. в центральной нервной системе и в основном экспрессируется на иммунных клетках, в том числе мозга (называется микроглии).

Классическими эффектами активации CB1 в мозге являются уменьшение высвобождения нейротрансмиттера. Активация CB2 ослабляет активацию микроглии и уменьшает неврологическое воспаление, и это основные механизмы уменьшения боли (antinociception).

Структура первого каннабиноидного рецептора выявлена

4 типы приемников

Уникальной особенностью рецепторов CB1 и CB2 является их способность «связываться» с другими нейрорецепторами, такими как дофамин, опиоиды, orexigen (регулирует аппетит) и аденозин. Это сотрудничество изменяет их нейротрансмиссию.

На периферии тела (вне центральной нервной системы) уменьшение воспаления и невропатических поражений в основном объясняется активацией CB2. Рецепторы CB2 присутствуют в периферических нервах, а также в воспалительных стенках суставов и кожи. Например, снижение колита у грызунов было продемонстрировано с использованием CBX, действующего CB2, а также каннабигерола (ЦБС) действует CB2.

Каннабиноидный рецептор 1 (CB1) является основной мишенью Δ-тетрагидроканнабинола (ТГК), психоактивного химического вещества Cannabis sativa, имеющего множество терапевтических применений и долгую историю использования в рекреационных целях. CB1 активируется эндоканнабиноидами и является многообещающей терапевтической мишенью для лечения боли, воспаления, ожирения и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

Молекулярная стыковка предсказывает способы связывания CB1 THC и каннабиноидов

Мы представляем здесь кристаллическую структуру 2,8 Å человеческого CB1 в комплексе с AM6538стабилизирующий антагонист, синтезированный и охарактеризованный для этого структурного исследования. Структура комплекса CB1-AM6538 Выявляются основные характеристики рецептора и критические взаимодействия для связывания антагонистов. В сочетании с функциональными исследованиями и молекулярным моделированием эта структура обеспечивает лучшее понимание способа связывания природных лигандов CB1, таких как ТГК и каннабиноиды.

Это позволяет нам лучше понять молекулярные основы физиологических функций CB1 и предоставляет новые возможности для разработки фармацевтических продуктов следующего поколения, предназначенных для CB1.

Определена кристаллическая структура CB1 человека в комплексе с AM6538.

Многие исследования изучали, как лиганды, которые связываются с CB1, могут опосредовать передачу сигналов вниз по течению. Хотя разнообразие соединений с различными фармакологическими профилями дало ключи к активации CB1, молекулярные детали, определяющие способы связывания эндогенных и экзогенных лигандов, все еще в значительной степени неизвестны. (Guo et al., 1994, Makriyannis, 2014, Picone et al., 2005), Чтобы восполнить этот дефицит понимания, мы определили кристаллическую структуру CB1 в комплексе с антагонистом AM6538 с сильной связью. В сочетании с молекулярной стыковкой структура была использована для выяснения способов связывания разнообразного набора антагонистов / агонистов и агонистов CB1. Структурные детали каннабиноидного рецептора, представленные здесь, улучшают наше понимание того, как лиганды взаимодействуют, чтобы модулировать каннабиноидную систему, и предоставляют полезную модель для облегчения разработки лекарственных препаратов следующего поколения, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов. Результаты дают представление о механизмах медленной диссоциации антагонистов, которые потенциально могут привести к фармакологическим эффектам длительного действия.

Синтез стабилизирующего антагониста CB1 AM6538 для структурных исследований

Одним из основных факторов, облегчающих определение структуры CB1 (рис. 1), является использование антагониста AM6538, синтез которого является результатом стратегической модификации римонабанта с целью улучшения его способности стабилизировать комплекс лиганд-рецептор и способствовать образованию кристаллов CB1. В отличие от римонабанта, заместитель 5-фенильного кольца был модифицирован для введения мотивов (например, алкиновой единицы), которые могли бы способствовать увеличению сродства к рецептору CB1. (Там и др., 2010), Аналог римонабанта AM251 (1, рис. 2A) (Lan et al., 1999), соединение, которое широко используется в качестве фармакологического стандарта селективного антагониста CB1, использовался в качестве предшественника в синтетическом методе AM6538. Синтез AM6538 включает функционализацию йодного заместителя в пара-положении 5-фенильного кольца в AM251 с ацетиленовой цепной системой, состоящей из четырех атомов углерода и замещенной на уровне омега-углерода. Для этого мы сначала нацелили остатки цистеина в CB1, введя соответствующие электрофильные группы. (Janero et al., 2015, Li et al., 2005, Mercier et al., 2010, Picone et al., 2005, Szymanski et al., 2011) до четвертого углерода алкильной группы, способной образовывать ковалентную связь с тиольной группой цистеина. Для AM6538 мы представили в этой позиции нитратную группу (ONO2), роль которой состояла в том, чтобы действовать как полярная группа, которая может быть замещена подходящим нуклеофилом (например, тиолом) (Pattison and Brown, 1956, Yeates et al. (1985) в или около связывающего домена или для связывания в качестве интактной группы для получения нековалентного, почти необратимого связывания путем взаимодействия с водородсвязывающими аминокислотными остатками, а также остатками, способными осуществлять взаимодействие π-π В настоящем исследовании анализ аффинной масс-спектрометрии предполагает, что AM6538 реагирует с CB1 как интактная молекула без какой-либо ковалентной модификации соответствующих остатков цистеина.

читать, как
CBD может помочь пациентам с раком поджелудочной железы

Рецептор GPR55 вмешивается в нейровоспалительный ответ

Недавно обнаруженный нетрадиционный каннабиноидный рецептор представляет собой GPR55. Как CB1 и CB2, он также прикреплен к клеточной мембране и связан с эффекторным белком внутри клетки. GPR55 локализуется в центральной нервной системе, выражается в гипоталамусе, таламусе и среднем мозге. Он модулирует антиноцицептивные реакции у животных. Активация GPR55 может быть про-антиноцицептивной в зависимости от типа повреждения.

Например, коактивация CB2 и GPR55 увеличивает активность микроглии и нейровоспаление, тогда как CB2 сам по себе уменьшает эти ответы. Противовоспалительное и обезболивающее действие CBD может быть объяснено тем фактом, что CBD является ингибитором (антагонистом) GPR55 во время активации CB2.

Эффект ТГК немного более неясен, так как некоторые исследования сообщают о поведении агонистов, а другие не влияют на GPR55. Наши знания о потенциале GPR55 в терапевтических применениях, безусловно, находятся в зачаточном состоянии, и необходимы дальнейшие исследования для дальнейшего изучения последствий.

Рецептор PPARg изменяет экспрессию генов, которые контролируют воспаление

Другим нетрадиционным типом каннабиноидного рецептора является PPARg, который действует в совершенно ином режиме, чем CB1, CB2 и GPR55. Он принадлежит к семейству гормональных ядерных рецепторов, которые при активации вызывают изменения в экспрессии генов. В отличие от обычных рецепторов, которые встроены в клеточную мембрану и оказывают свое действие путем активации сигнальных каскадов внутри клетки, PPARg непосредственно влияет на экспрессию генов, участвующих в воспалении. Он был обнаружен во многих типах тканей, включая жировые, мышечные, мозговые и иммунные клетки. Было показано, что эндоканнабиноид анандамид взаимодействует с PPARg.

Многочисленные исследования in vivo показали, что CBD уменьшает нейровоспаление при таких заболеваниях, как деменция и болезнь Альцгеймера, и было высказано предположение, что механизм действия предполагает, что CBD действует как агонист PPARg. Действительно, когда CBD активирует PPARg, экспрессия генов, участвующих в воспалении и окислительном стрессе, уменьшается, что уменьшает гибель нейрональных клеток и способствует нейрогенезу на мышиной модели болезни Альцгеймера.

Кроме того, недавнее исследование показало, что кислотная форма ТГК, тетрагидроканнабиноловой кислоты (ТГК), присутствующая в сыром растении, оказывает аналогичное влияние на PPARg. Было показано, что THCa активирует PPARg с большей эффективностью, чем его декарбоксилированный аналог, THC, который был нейропротекторным у мышей. THCa также улучшал моторный дефицит, предотвращал нейротоксичность и уменьшал нейровоспаление.

TPRV1 может быть активирован для получения обезболивающих эффектов

Каннабиноиды также оказывают свое действие на ионный канал TRPV1. Этот ионный канал отличается от каннабиноидных рецепторов тем, что он позволяет проходить определенным ионам (натрий и кальций), которые вызывают болезненное ощущение жжения. Известные активаторы TRPV1 включают температуру, превышающую 430 ° C (которая является защитным механизмом, который побудит нас искать стратегии, чтобы охладить себя), кислотные условия (например, когда мы едим острый перец) или еду соединения в васаби.

Кроме того, было показано, что CB1 присутствует одновременно с TRPV1. Известно, что ионные каналы TRPV1 обладают потенциалом десенсибилизации, что объясняет возможность развития толерантности к острым пищевым продуктам. Интересным применением взаимодействия между каннабисом, TRPV1 и капсацином (соединением, образующим острый перец) является синдром каннабиноидной гиперемезии, который представляет собой клиническое расстройство, характеризующееся сильной тошнотой и рвотой.

Местный капсаицин в основном используется для лечения невропатической боли, но также успешно применяется в случаях синдрома каннабиноидной гиперемезии. Похоже, что капсацин конкурирует с ТГК и вызывает обезболивание при десенсибилизации, что приводит к облегчению симптомов.

Полная характеристика взаимодействия между TRPV1, капсацином и гипералгезией еще не завершена, но она, тем не менее, была бы полезной, поскольку облегчение капсацина может предохранять пациентов от ненужных лабораторных анализов и анализов и потенциально вредного использования лекарств. опиоиды.

Однажды мы надеемся получить достаточно информации о действии каннабиноидных рецепторов и о взаимодействии каннабиноидов, чтобы иметь возможность более конкретно контролировать боль и воспаление с помощью каннабиса.

Зачем использовать каннабис для облегчения боли?

Каннабис для медицинских целей становится одним из самых популярных альтернативных методов лечения хронической боли. Это может варьироваться от боли, вызванной такими состояниями, как мигрень или артрит, до боли, вызванной травмой.

Два основных метода лечения боли, доступных в настоящее время, включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и рецептурные опиоидные препараты. Эти обезболивающие не так безопасны, как конопля.

Опиоидные препараты являются наиболее вызывающими привыкание наркотиками на рынке, и их употребление может привести к смертельному исходу, если ими злоупотребляют: в Соединенных Штатах, шестьдесят человек умирают каждый день от после передозировки опиоидов.

Как насчет нестероидных противовоспалительных препаратов?

Хотя НПВП, как правило, эффективны в уменьшении боли, вызванной воспалением, длительное применение сопровождается многими опасными побочными эффектами. К ним относятся повышенный риск сердечных приступов и инсультов .

У каннабиса меньше побочных эффектов и нет риска непереносимости или передозировки. Конопля сатива и ее компоненты были показаны безопасно и эффективно для управления болью.

Поскольку законность марихуаны широко распространена в Соединенных Штатах и ​​других странах, многим людям теперь предлагается возможность перейти от опасных и вызывающих привыкание наркотиков к более безопасной, естественной альтернативе.

Если у вас хроническая нервная или телесная боль, или кратковременная боль, вызванная напряжением мышц, головными болями, зубной болью или просто болью в мышцах, каннабис предлагает вам вариант безопаснее и, возможно, более эффективно, чем то, что обычно используется сегодня для снимать боль.

читать, как
Сохранение дыма не увеличивает Высокий

Тем не менее, для этих пациентов, а также для практиков и врачей, вопрос заключается в следующем: Какая марихуана лучше всего подходит для лечения боли?

Должны ли пациенты обращаться к отдельным соединениям на растении или к самому растению? Если вы используете целое растение, Какие сорта марихуаны являются лучшими для облегчения боли?

Окружающий эффект: полный спектр?

Когда вы сравниваете западную медицину с традиционной медициной во всем мире, одним из самых поразительных отличий является необходимость на Западе определить конкретную молекулу, ответственную за лечение заболевания или симптома. Эта точка зрения противоречит идее холистической медицины о том, что вы принимаете что-то целиком в лечебных целях.

Эффект «окружение» это новый термин, придуманный для описания идеи о том, что все соединения в растении каннабис работают синергетически, обеспечивая больше преимуществ, чем отдельные соединения.

Завод c является одним из величайших примеров сегодняшней жестокой битвы между западной медициной и народной медициной.

Если вы живете в штате, где марихуана является законной, вы могли заметить, что рекламируемые продукты являются «изолятами» или «экстрактами цельного растения». Сторонники изоляционистских теорий западной медицины будут защищать изоляты, которые являются просто продуктами, содержащими только тетрагидроканнабинол (ТГК). или просто каннабидиол (CBD), или гораздо реже, ни один из других отдельных фитоканнабиноидов.

ТГК является phytocannabinoïde психотропный, который обязан своей благодарностью тому факту, что пользователи производят «опьяняющий» эффект, когда курят. Было установлено, что пользователь имел различные польза для здоровья.

CBD является вторым наиболее известным каннабиноидом в каннабисе и, как и большинство других фитоканнабиноидов, не является психотропным.

Это два наиболее распространенных и наиболее изученных каннабиноида. Многие опубликованные исследования показали, что эти два свойства обладали обезболивающими и облегчающими свойствами у людей, Хотя они могут быть самыми распространенными, ТГК и КБР, безусловно, не являются единственными соединениями, присутствующими в каннабисе, которые, как известно, оказывают положительное влияние на здоровье человека.

В каждом растении каннабис содержится уникальная смесь из сотен растительных соединений, состоящая из фитоканнабиноидов, терпенов и флавоноидов. Исследование предполагает что эти соединения также влияют на нашу нейрохимию. Вместе они могут работать в взаимодействиепроизводя лучшие улучшения в облегчении боли, чем кто-либо мог бы сделать самостоятельно.

Это исследование подтверждает идею, что лучше всего использовать все растения каннабиса, КБР, ТГК и натуральную смесь дополнительных соединений. Эта гармония между различными растительными химикатами, найденными в марихуане, обычно упоминается как окружающий эффект.

Как CBD и THC влияют на окружающий эффект?

ТГК и КБР, как оказалось, работали по-разному вместе, чем когда они были разделены.

Было доказано, что совместное использование этих двух соединений смягчить побочные эффекты и повысить эффективность, CBD плюс THC демонстрирует больше преимуществ при определенных условиях, чем один THC.

исследования подтвердил, что КБР помогает бороться с некоторыми из седативные эффекты, острые ощущения, тревожность и быстрое сердцебиение, связанное с потреблением ТГК. Также было установлено, что расширение период полураспада ТГК может быть полезным, что может помочь продлить преимущества облегчения боли. Это позволило использовать более высокие дозы ТГК в клинических испытаниях для лечения боли, вызванной рассеянным склерозом, периферической невропатической болью, рефрактерной болью при раке и ревматоидным артритом. Большая эффективность в лечении этих типов боли наблюдается.

Вам может быть интересно, что это идеальное соотношение между КБР и ТГК?

Каждый штамм, который вы можете купить в клинике, будет иметь этикетку с содержанием ТГК и КБД, которая может быть полезна при выборе штамма для облегчения боли.

Преимущества штаммов с высоким CBD для лечения боли

Обнаружено, что CBD улучшает лечение боли независимо от того, используется ли он отдельно или в сочетании с THC. При использовании в одиночку, CBD в значительной степени предпочтительнее воспалительной боли, например, вызванной артрит или травмы.

Исследование боли при артрите на животных показало, что местное применение КБД приводит к уменьшению воспаления и боли. Другое исследование на животных показало, что CBD помогает уменьшить невропатическую боль, подавляя хроническое воспаление.

CBD не связывается непосредственно с рецепторами, присутствующими в эндоканнабиноидной системе, но действует скорее модулировать действие эндоканнабиноидов (каннабиноидов, встречающихся в природе в нашем организме), а также действие в качестве антагониста рецептора CB1.

Основной механизм, с помощью которого считается, что КБР помогает смягчения Боль заключается в уменьшении воспаления, главным образом путем блокирования медиаторов воспаления. Также считается, что он потенцирует глициновые рецепторы, которые помогают регулировать боль на уровне позвоночника. Это удаляет невропатическая боль и воспалительный.

Преимущества штаммов с высоким содержанием ТГК для лечения боли

ТГК используется клинически для лечение боли и исследования показали, что это помогает облегчить центральную и невропатическую боль. Он также используется, чтобы помочь уменьшить боль у пациентов с раком, СПИДом и фибромиалгии , для которого была найдена устойчивость к другим обезболивающим.

Le способ действия ТГК является частичным агонистом рецепторов CB1, что означает, что он будет связываться с этими рецепторами, но не полностью, что приводит к изменчивости документированных эффектов, когда ТГК присутствует с другими агонистами, антагонистами или обоими. Было обнаружено, что он оказывает влияние на серотонергическую, дофаминергическую и глутаматергическую системы - действие, которое может способствовать его обезболивающему действию. Кроме того, THC, как было показано, действует как этот противовоспалительный агент .

Неофициальные данные

Un опрос проведен Пациенты с хронической не раковой болью в Канаде обнаружили, что 35% респондентов сообщили об использовании каннабиса для облегчения боли.

другой изучать показали, что почти у 3 пациентов 000, употребляющих каннабис в медицинских целях, 97% указали, что они смогли сократить употребление опиоидов, когда они также использовали марихуану в медицинских целях, большинство из них что указывает на то, что облегчение, которое они получали, было сравнимо с облегчением других обезболивающих препаратов. ,

Анекдотические исследования и отчеты показали, что каннабис полезен при болях. Любите ли вы курить траву или нет, есть много продуктов, которые вы можете использовать, если вы живете в штате, где это растение является законным.

Некоторые продукты могут помочь вам, если вы хотите что-то, кроме цветка:

  • Лосьоны или кремы
  • Красители (капельницы с настоями масла)
  • Капсулы или пилюли
  • Пищевые продукты (шоколад, конфеты, чай или другие настоянные продукты)

При рассмотрении этих продуктов важно выбрать тот, который является полным экстрактом растения (Full Spectrum). Это позволяет получить доступ ко всему потенциалу широкого спектра полезных и противовоспалительных соединений, содержащихся в растении

Ключевые слова: ОбезболиваниеAnti-inflammatoireхроническая больпоиск